胆道闭锁是怎么回事 是一种消化外科疾病

　　胆道闭锁是一种肝内外胆管出现阻塞并可导致淤胆性肝硬化天性胆道闭锁而最终发生肝功能衰竭的疾患，是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一。胆道闭锁不接受外科治疗，仅1%生存至4岁。那么，究竟胆道闭锁是怎么回事呢?下面，就让起跑线育儿小编为您讲解下吧。

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一、发病原因

　　病因尚无明确结论，早期认为该病为先天性胆管发育异常，与胚胎期第4～10周胆管系统发育停顿或紊乱有关。然而，对大量流产或早产儿胆道系统的解剖却并未发现过胆道闭锁，相反近年研究有更多证据支持此病为后天形成。

　　部分病儿出生时有正常黄色大便，数周后才出现灰白色大便及黄疸，也提示这些病儿胆道梗阻出生后才发生。此外，病理检查发现肝脏组织呈炎症性变化，肝门及胆管周围有炎症细胞浸润，肝小叶发生微小脓灶或局限性坏死，胆管闭塞处肉芽组织形成。

　　通过对肝外胆道闭锁和新生肝炎的对比病理研究，发现两者肝组织病变相似，仅程度不同。肝外胆道闭锁以胆管胆栓和炎症病变表现为主，而婴儿肝炎肝细胞坏死表现更突出。

　　因此现在认为胆道闭锁可能是一种与婴儿肝炎病理过程相似的获得性疾病。出生后所见的胆道闭锁是炎症过程的终末阶段和结局，炎症破坏致使胆管纤维瘢痕化并且闭塞。

　　引起炎症的病因以病毒感染为主，如乙肝病毒、巨细胞病毒等，也可能是风疹病毒、甲型肝炎病毒或疱疹病毒。有学者提出胰胆管汇合部位异常也可能是胆道闭锁发生的先天性因素。

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　　本病的病因虽多，但最终结果是胆汁排泄通路梗阻，出现阻塞性黄疸。近期研究表明，肝内、外胆道的发育为两个来源，从而可以解释胆道闭锁者胆囊以下管道可以通畅，而肝胆管以上管腔纤维化致闭锁的情况。

　　1、病毒感染学说：病源的研究热点主要集中于巨细胞病毒(CMV)， 轮状病毒(RRV)，呼肠孤病毒III型和人乳头瘤病毒(HPV)。

　　2、免疫损伤学说：1993年，Schreiber 提出“多重打击”假说，认为某种病毒或毒素侵入胆管上皮内，导致胆管上皮表达新的抗原，该抗原被T细胞识别，引发了自身免疫反应，最终导致胆管上皮损伤和肝外胆管的纤维化。Chuang等认为先天性免疫在BA发生中也起着重要的作用， BA患儿可能存在某种遗传缺陷，导致机体对未知病原体的易感性增强，通过刺激免疫细胞的模式识别受体(PRR)激活了先天性免疫系统，该系统与获得性免疫系统共同作用导致BA发生和进展。

　　3、移植物抗宿主损伤学说：人体内的母体微嵌合体引发的移植物抗宿主损伤可能参与了BA的发生。BA和GVHD(移植物抗宿主病)有很多的相似性：1.在BA患儿的肝脏中，Kupffer细胞、CD8+和CD4+淋巴细胞存在于损伤的胆管细胞周围，并且在数量和体积上都表现有增高的现象，这在组织学特性方面与GVHD相似。2.二者的炎症反应也都与粘附分子、HLA-Ⅰ类和Ⅱ类分子在肝细胞和胆管上皮细胞的表达增高有关。研究发现，母体微嵌合体可能通过启动GVHD样反应参与了某些自身免疫性疾病的发生，母体微嵌合体可能以同样的方式参与了BA的发生。BA患者肝脏内存在母体微嵌合体，并且后者与BA的免疫损伤存在关联性，但仍需大量的研究来证实BA是一个由母体微嵌合体诱导的GVHD样自身免疫疾病。

　　4、遗传病因学说：一般认为BA并非一种遗传性疾病。然而，Smith等曾报道了一对双卵双胞胎姐妹和她们的一个同胞兄弟均患BA的家族性聚集案例，加之他们以往记录的29例家族性BA案例，支持BA是由遗传性和获得性因素共同作用的假说。通常认为，BA患者可能存在某些易感基因，它们包括DLK1，CTGF，ICAM-1，INV，CFC1， jagged 1， MIF等。

　　5、发育不良学说：胚胎型BA在出生前就可以检测到胆道系统的异常变化。Hinds 等曾对194例BA患儿的产前超声进行研究，其中9例诊断为胆道囊性畸形(占总数的4.6%).产前消化酶的研究显示BA导致的胆汁梗阻在胚胎时期就已经发生，为BA发生于胚胎时期提供了证据。除产前诊断外，胚胎发生学方面的研究也为BA的发育不良学说提供了有力证据。

　　胆管板重塑失败是BA发育不良学说的重要理论依据。据研究发现，BA肝门区的异常胆管与胎儿胆管板结构有极强的相似性。胆管板是如何重塑的?研究发现凋亡机制伴随整个肝内胆管发育过程，细胞凋亡和增生的活性在未完成重塑的胆管板内较高，在已完成重塑的胆管板内相对较低，这表明胆管板的重塑受调节上皮增生和凋亡的双重因素影响。Petersen 等报道了门周间质在胚胎发育过程中的作用：门周间质可以侵入与其接触的肝碎片，诱导间质周围肝细胞群落的形成，并且这些细胞群落中有内腔形成。通过与正常肝脏的发育比较，该研究表明门周间质的相互作用可能参与了肝门处胆管的分化和重塑过程，该过程的调节紊乱可能导致了BA的发生。

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二、发病机制

　　本病由于胆道阻塞，胆汁淤积，使肝实质受损。早期肝可轻度肿大，数个月后即可发展为严重胆汁性肝硬化，肝脏明显肿大，质地变硬，表现为褐绿色，呈细颗粒状或结节状。切面可见网络状灰白色结缔组织增生。显微镜下，肝小叶被增生的纤维组织条索分隔变形，大小不等，形状不一，中央静脉偏位或不清，肝细胞索排列紊乱，肝血窦扩张或变窄。肝细胞有胆汁沉着，呈均匀黄染、细颗粒状或粗颗粒状。全部病例可见肝细胞空泡样变性、肝细胞肿胀、肝细胞增生和库普弗细胞动员象。肝内型病理改变在出生后2～3个月可表现为胆汁滞留、肝硬化，出生5～6个月，多数小叶间胆管破坏消失，小胆管排列不整齐，狭窄或闭锁，新生胆管明显减少，在汇管区域几乎见不到胆管。肝外型胆管闭锁的肝内胆管开放，而肝外部分或完全闭锁。由于梗阻的部位和范围不同，胆道闭锁的病理改变也有差异。

　　闭锁的胆道在组织学上符合炎症改变，有少许细胞浸润的结缔组织组成其内面覆盖肉芽组织，在肉芽组织中可见到很多圆形细胞浸润和吞噬胆色素的组织细胞，而具有内腔的胆总管见不到上述病理改变，组织学结构正常，其内衬以圆柱形上皮。有学者发现2/3以上的胆管闭锁病儿有巨肝细胞出现，与新生儿巨细胞肝炎相似，故认为这两种疾病有密切的关系。

　　Hitch按肝组织结构的改变罗列了8项指标：①肝小叶结构变化;②肝细胞质肿胀;③汇管区炎症;④胆液淤滞;⑤纤维化;⑥胆管增生;⑦巨细胞转化;⑧髓外造血。后5项指标对于胆管闭锁和新生儿肝炎差异是显著的。

　　电镜检查可见：肝细胞内可见较多的形态各异、大小不一、密度不均的高电子密度物质(electron dense material，EDM)，Kupffer细胞质内亦可见有EDM.有些毛细胆管附近细胞膜连接破坏，使细胞间隙局限性不规则扩大。微绒毛未见异常。与胆道闭锁相比，新生儿肝炎患者肝组织内EDM较少，毛细胆管数量略少，管径稍小，未见破坏现象，微绒毛则较多。目前学者们对胆道闭锁电镜所见解析不一，有待进一步研究。